Llegó a Argentina en 2001, con apenas 15 años de edad. La rompió en las inferiores y, poco a poco, se fue haciendo de un lugar en el primer equipo. El año esperado fue el 2005. Con 19 añitos de edad, Radamel Falcao debutó oficialmente con la camiseta de River Plate en un partido ante Gimnasia.
Tuvo actividad por algunos minutos, pero su primera titularidad llegó hasta el 2 de octubre del 2005. Mostaza Merlo le hizo saber al colombiano, que tenía 19 años, que sería parte del XI para jugar ante Independiente: «El domingo me llamó Mostaza Merlo y me preguntó que cómo estaba para jugar 20 minutos ante Independiente, que si me daba miedo. Yo le dije que si tuviera miedo no estaría ahí. Él volteó a ver a su asistente y me dijo: ‘Entonces, vas a jugar a los 90 minutos’. En es momento me empezaron a temblar las piernas (risas)».
Falcao inició el partido y tuvo su primera gran tarde en El Monumental. River Plate ganó y él se despachó su primer gol/primer doblete con El Millonario. Aprovechando pases de Rubens Sambueza, actual capitán del América, Radamel inició con su cuota goleadora en el balompié argentino.